Le rôle de la mort dans la biologie moderne

Ce post est une reprise, raccourcie et simplifiée, d’un article paru dans le troisième numéro de la revue Zamân, printemps 2010. Celle-ci est disponible en vente et est présentée sur le net.

Deux visions possibles de la mort

La question de la place à accorder à la mort dans la recherche biologique est un débat à la fois ancien et extrêmement moderne. Avant même le XIXème siècle et l’institutionnalisation de la biologie comme science à part entière, deux visions radicalement différentes s’opposent. D’un côté, à la suite du physiologiste français Bichat, sont ceux qui considèrent que « La vie est l’ensemble des fonctions qui résistent à la mort »[1]. Cette affirmation a été consolidée par la découverte, en sciences physiques, du second principe de la thermodynamique qui stipule que tout système fermé tend vers l’état le plus désordonné ou d’entropie maximale, phénomène souvent appelé « mort thermique ». L’idée sous-entendue par Bichat est celle d’une différence ontologique fondamentale entre vie et mort. La mort appartient au domaine de la physique et donc des objets inertes et la vie est la somme des phénomènes qui, ensemble, concourent à maintenir un système dans un état éloigné de cette mort thermique. La mort, si elle doit donc être intégrée en tant que phénomène physique influant les systèmes vivants n’est pas et ne peut pas être objet d’étude pour la biologie. Elle doit être appréhendée dans un cadre conceptuel totalement différent. La mort n’est donc pas un attribut spécifique du vivant, elle en est la négation.

D’un autre côté, à la suite de Claude Bernard, contemporain de Bichat, sont ceux qui reconnaissent un rôle biologique à la mort. Pour eux « La vie n’est que la mort organique » et  « La vie c’est la création »[2]. Cette position de Bernard s’explique par ses nombreux travaux de recherche sur les phénomènes de régénération et d’embryologie. Sa vision est celle d’une compétition permanente au sein même des organismes entre la prolifération cellulaire et la mort. Lorsqu’il y a équilibre entre ces deux processus, l’organisme se maintient[3]. Lorsqu’il y a déséquilibre en faveur de la mort, l’organisme est en vieillissement ou dans un état pathologique. Enfin, lorsqu’il y a déséquilibre en faveur de la prolifération, l’organisme est en développement ou, à l’âge adulte, en phase cancéreuse (cf image ci-dessous). La mort est partie prenante dans la vie, elle en est même un élément constitutif essentiel. Ainsi, il n’y a pas lieu de la placer dans un cadre ontologique différent et encore moins de l’exclure de toute recherche biologique. La mort n’est pas la négation de la vie, c’est son équilibre avec la prolifération qui permet le maintien de la vie. Nous nous proposons de réactiver ce débat à la lumière des résultats théoriques et expérimentaux les plus actuels : si l’on pourrait croire que la vision de Bernard a fini par simplement l’emporter, il faut souligner que les termes même du problème ont changé, révélant au passage quelques grandes tendances du développement de la biologie moderne.

Les trois états de compétition entre mort et prolifération. Tiré de http://skymedz.xooit.com/t2791-L-apoptose-une-mort-cellulaire-programmee.htm

La découverte de la mort cellulaire programmée

C’est au niveau cellulaire que le rôle de la mort a été reconnu en premier. Au milieu du XIXème siècle, on a découvert que tous les organismes se composent d’unités élémentaires définies spatialement et fonctionnellement. On les a appelées des cellules. On a montré ensuite que toute cellule provient d’une cellule, mettant définitivement à genoux les tenants de la génération spontanée. Enfin, chacune de ces cellules comporte en elle-même toutes les propriétés habituellement attribuées à la vie : mobilité, respiration, reproduction.[4] Ces propriétés ont alors fait de la cellule le composant élémentaire de toute forme vivante et l’ensemble de ces trois découvertes constitue ce que l’on appelle désormais la théorie cellulaire. Par ailleurs, il était déjà connu à l’époque que les cellules peuvent mourir et, même, meurent quasiment en permanence dans un organisme adulte. Il faudra cependant plus d’un siècle pour que la mort cellulaire soit reconnue comme un processus intégré et non comme une simple réaction à une situation traumatique ou pathologique.

La découverte, dans les années 1970,  de la mort cellulaire programmée, ou apoptose, qu’on appelle aussi parfois suicide cellulaire, a profondément bouleversé cette vision[5]. En faisant des recherches sur le développement d’un petit ver que nous présenterons plus loin, Kerr, Wyllie et Currie ont découvert un type nouveau de mort cellulaire. Toutes les cellules, de tous les organismes, possèdent en elles-mêmes la mécanique génétique nécessaire à leur propre destruction. En réponse à certains signaux, une cellule peut déclencher l’activation de gènes en cascade et provoquer un rétrécissement de sa membrane, la condensation de son ADN, la destruction de ses composants et, in fine, sa disparition complète. La cellule implose littéralement et sans perturber son environnement. Ce type de mort est bien éloigné de la vision qu’en avait Bichat : elle n’est pas le fait de l’usure du temps, mais elle est déclenchée de l’intérieur, par la cellule elle-même. C’est pourquoi l’on parle de suicide cellulaire. Notons cependant qu’il ne s’agit pas à proprement parler d’un suicide. Les signaux qui déclenchent la cascade meurtrière ne proviennent pas de la cellule elle-même mais, le plus souvent, de ses voisines via une communication intercellulaire. Il s’agit donc d’un suicide forcé de l’extérieur et non librement choisi comme pourrait le laisser croire le vocabulaire proposé.

Le rôle constructif de la mort chez C. Elegans

On voit donc déjà que la mort est directement inscrite dans le mécanisme cellulaire. Mais le pas le plus important sera franchi quelques années plus tard quand le rôle essentiel de l’apoptose dans le développement normal des organismes[6] sera démontré. Pour en arriver là, nous devons faire la connaissance d’un petit ver (environ 1mm), répondant au sobriquet de Caenorhabditis elegans (cf image ci-dessous). A l’origine, cet organisme fut choisi comme modèle d’expérimentation par Sydney Brenner, biologiste sud-africain pour ses capacités reproductrices, sa transparence et son génome. Il est en effet facile d’en cultiver un très grand nombre ainsi que d’obtenir rapidement de nombreuses générations (reproduction tous les trois jours, développement rapide). Sa transparence permet de l’observer en trois dimensions à l’aide d’un simple microscope. Son génome enfin, d’une complexité moyenne le rend facile à manipuler mais permet de tirer de son observation des conclusions applicables aux organismes plus complexes. Une autre propriété formidable – et biologiquement inédite – de ce vers a eu son importance dans l’histoire de son étude : à l’âge adulte, tous les représentants mâles de l’espèce C. Elegans ont exactement 959 cellules, ni plus ni moins. En comparaison, un être humain adulte en contient environ cent mille milliards et ce nombre varie d’un individu à l’autre. À l’exception des organismes unicellulaires,  aucune autre famille d’espèces ne présente une telle régularité dans la taille, et la composition de ses représentants. La raison de cette particularité réside dans le développement du ver. Le programme de développement de cet organisme est extrêmement figé et n’autorise aucun écart à la marche initialement prévue. Peu d’organismes présentant un nombre différent de cellules (même une de plus ou de moins) sont viables.

Image d’un C. Elegans. Tiré de wikipedia

Profitant des remarquable propriétés optiques du ver et après un travail expérimental de plus d’une décennie, John Sulston, biologiste anglais, a pu retracer le devenir et la différentiation de toutes les cellules de cet organisme[7] de l’œuf jusqu’à l’adulte[8] (cf figure). Il recevra le prix Nobel de médecine en 2002 pour ce travail[9]. L’une de ses conclusions les plus frappantes est la suivante : au cours de son développement, l’embryon mâle de C. Elegans atteint la taille de 1030 cellules, ni plus ni moins. Il y a donc systématiquement, au cours de la formation normale du ver, élimination de plus d’une centaine de cellules par apoptose. Cette élimination est  ciblée, ce sont toujours les mêmes cellules qui disparaissent. Si celles-ci ont eu un rôle à jouer lors du développement, elles sont inutiles à l’organisme adulte, ainsi cette suppression « chirurgicale » n’a aucun effet néfaste sur l’avenir de l’animal.

Origine et devenir de toutes les lignées cellulaires de C. Elegans, de la cellule-oeuf à l’adulte. Les premières divisions rapides sont embryonnaires et certaines branches disparaissent par apoptose. Tiré de (8).

Mort cellulaire et organogénèse

Il a été découvert, depuis, un autre exemple encore plus frappant du rôle constructif de l’apoptose dans le développement et ce au sein d’une famille qui nous est beaucoup plus proche, celle des mammifères.

L’une des grandes questions qui agitent aujourd’hui les laboratoires de recherche est celle de la morphogénèse des organes. Il s’agit de comprendre les mécanismes par lesquels l’organisme en développement s’hétérogénéise pour former à partir d’une unique cellule-oeuf homogène ici un poumon avec toutes ses alvéoles et ramifications et là un muscle strié. Il s’agit d’une question profonde et, comme souvent complexe. Elle met évidemment en jeu des processus génétiques mais aussi de migration cellulaire, de différentiation, de définition de zones et tout cela dans des conditions extérieures changeantes (température, pression, composition etc.). L’un des exemples bien compris et qui implique l’apoptose est la formation des mains et des doigts chez les mammifères. Produire un organe composé de cinq digitations indépendantes (par exemple) et elles-mêmes composées de phalanges, le tout à partir d’un bourgeon homogène de cellules, semble une tâche difficile. La nature, bien aidée par des milliards d’années de sélection naturelle, a pourtant mis en place un mécanisme simple. Plutôt que de former indépendamment cinq structures, pourquoi ne pas former une nappe continue que l’on couperait ensuite en quatre endroits? C’est ce qu’il se passe lors du développement. Il commence par se former une palme complète (dont on retrouve la trace chez certains oiseaux) puis, entre les futurs doigts, se produit un épisode d’apoptose massif qui finit par ne laisser que cinq digitations. Dans cet exemple, un embryon  dont les cellules, en raison d’une mutation par exemple, ne disposeraient plus de leur pleine capacité à se suicider sur commande naîtrait avec des malformations des mains pouvant aller jusqu’à la fusion des doigts (cf figure).

Exemple du développement du pied de la souris, observé par microscopie électronique. Tiré de (10).

Nous sommes amenés, à la lumière de ces deux exemples tirés de la recherche récente, à rejeter complètement la proposition de Bichat. En effet, la mort cellulaire est un procédé essentiel au développement normal et donc à la survie de l’organisme. Si la vie est « l’ensemble des fonctions qui s’opposent à la mort », comment peut-on expliquer l’enracinement au sein même du génome cellulaire de mécanismes de morts programmées? Cela a-t-il un sens de dire que la mort s’oppose à la mort? La capacité des cellules à mourir étant nécessaire à la survie de l’organisme, on ne peut pas affirmer que la vie et la mort se trouvent dans un rapport de négation. Nous sommes contraints de les considérer dans un rapport dialectique, ce que posait déjà Claude Bernard. Cependant, pour ce dernier, cette dialectique était strictement quantitative : il s’agissait de comparer l’importance relative de deux phénomènes, l’un vital, la prolifération, l’autre morbide, la mort. En fait, le rôle de la faculté apoptotique dans la survie de l’organisme laisse entrevoir un rapport dialectique quantitatif (une trop faible ou une trop grande capacité apoptotique ne sont pas viables), aussi bien que qualitatif dans la mesure où l’intervention de l’apoptose se fait toujours en des lieux et à des temps bien définis. Il n’est donc même plus légitime de parler de la mort comme d’un processus négatif, c’est bien un processus constructif comme le montre l’exemple de la morphogénèse des digitations chez les mammifères.

Un autre exemple frappant du possible rôle constructif de la mort se situe non plus au niveau cellulaire mais à celui de la population. Grâce au mécanisme d’évolution par sélection naturelle appliqué non pas aux organismes mais à des groupes d’organismes (cf autre papier pour le détail technique), il a été montré que des formes d’altruisme peuvent spontanément apparaître dans des groupes d’individus. En particulier, imaginons un groupe d’oiseaux soumis à de nombreux et féroces prédateurs. Afin de se protéger, le groupe dans son ensemble doit remplir deux fonctions précises, d’abord il doit repérer les possibles assaillants, puis fuir face à ceux-ci. Pour se faire, on pourrait imaginer que chaque individu prend le rôle de guetteur et de fuyard. Mais ce rôle demande une dépense d’énergie supplémentaire ainsi qu’un risque accru (plus on guette l’ennemi plus on est une proie facile pour lui) pour ceux qui le remplisse. La sélection naturelle au niveau du groupe permet, dans un tel cas, une certaine forme du division du travail où certains individus seulement remplissent le rôle de guetteur alors que tous les autres ne font que fuir au signal de ceux-ci. Ces guetteurs sont ainsi plus exposés au danger mais sont prêts à se sacrifier pour le bien et la survie du groupe dans son ensemble. Ce phénomène évolutif n’a pas pu être imaginé par Darwin lui-même qui ne considérait la sélection naturelle comme n’opérant qu’au niveau de l’organisme et non du groupe dans son ensemble. En effet, ces guetteurs présentent clairement un désavantage sélectif puisqu’ils ont plus de chances d’être dévorés que leurs congénères mais leur maintien est assuré par la nécessité de faire survivre le groupe dans son ensemble comme seul cadre pouvant assurer la survie de l’individu. On retrouve donc un schéma semblable à l’exemple de l’apoptose, la mort d’un individu (ou d’une cellule) peut avoir un effet bénéfique sur l’ensemble de la population.

Un problème de niveau de réalité biologique

Nous avons vu que le concept même de mort qui nous parait clair à notre niveau individuel est en fait mal défini par Bichat et Bernard. Cependant, elle existe à tous les niveaux de réalité biologique mais sous des formes assez différentes. Au niveau moléculaire, la mort se définit au sens de la thermodynamique, il s’agit d’un état homogène totalement inerte, c’est la forme de mort qu’envisageait Bichat. Au niveau cellulaire, elle est synonyme de disparition de la cellule et donc de la perte de sa fonction. Cela peut provenir d’évènements pathologiques extérieurs, on parle alors de nécrose, ou bien intervenir sous la forme d’un suicide de la cellule contrôlée par ses voisines, et l’on parle d’apoptose. Au niveau de l’organisme, la mort est simplement l’arrêt des fonctions vitales (reproduction, respiration, mobilité). Enfin, on peut également définir la mort au niveau du groupe et de l’espèce comme pure et simple extinction.

La position de Bichat pourrait alors se reformuler de la façon suivante: la vie au niveau organique est l’ensemble des fonctions qui s’opposent à la mort thermique au niveau moléculaire. Ainsi formulée, cette thèse n’est pas fausse, mais elle reste trop réductrice. Elle ignore l’existence au sein même du vivant de processus morbides, néglige les niveaux intermédiaires entre la molécule et l’organisme et enfin inscrit la mort dans une réalité ontologique différente du vivant. Rappelons cependant qu’en 1800, si les cellules ont déjà été observées, la théorie cellulaire dans son ensemble n’a pas été formulée, Darwin n’a pas dévoilé sa théorie de l’évolution et la génétique n’est encore que de la science-fiction. Bichat a tenté de concilier les deux seuls niveaux lui apparaissant pertinents: l’organisme et ses composants élémentaires que sont les molécules. Le seul moyen pour lui de lier ces deux niveaux ontologiquement différents était alors de les opposer et de les placer dans un rapport de négation.

La position défendue par Claude Bernard pourrait quant à elle se reformuler ainsi : la vie résulte de l’équilibre entre la mort et la prolifération à un même niveau d’organisation biologique et ce quelque soit le niveau considéré (reproduction génétique, cellulaire ou organique). Cet équilibre permet de maintenir le système dans un état stable même si l’ensemble de ses composants est en perpétuel renouvellement. Si cette vision offre bien une réalité biologique à la mort et un rôle à celle-ci, Bernard n’a pas pu envisager que les phénomènes de mort puissent avoir un rôle constructif, au même titre que la prolifération. La mort ne se résume pas à un mécanisme délétère qui doit être compensé afin d’assurer le maintien des formes vivantes.

Au regard des récentes recherches dont nous avons donné deux exemples historiques, nous nous proposons de redéfinir le rôle de la mort sous la forme d’un rapport dialectique constructif entre mort et prolifération, à la lumière des différents niveaux d’organisation. Si, à un niveau, la mort reste un événement dramatique (la disparition pure et simple d’une cellule par exemple), la relecture d’un phénomène de ce type à un niveau différent en dévoile la part constructive. Comme nous l’avons vu, la faculté des cellules à mourir est vitale à l’organisme. De même, la tendance au sacrifice de certains individus est vitale au groupe dans son ensemble. La mort n’a donc pas une valeur négative qu’il faut compenser par la prolifération, sa valeur diffère en fonction du niveau d’observation choisi, et à certains niveaux, elle devient un processus vital de plein droit. La vie telle que nous la connaissons ne peut subsister que grâce à l’existence, entre autres, de processus de suppressions ciblées. Finalement, vie et mort ne font plus référence à deux systèmes ontologiques différents, elles existent conjointement à tout niveau et on ne peut même plus leur assigner une valeur, positive ou négative, dans la survie des formes vivantes. Il s’agit de deux processus qui agissent de concert pour assurer la construction ou la robustesse d’un niveau plus complexe. À ce niveau, la disparition d’un composant n’est plus dramatique, elle peut au contraire être hautement constructive.

Implications sur la vision moderne de la biologie

Les exemples évoqués reflètent également une grande tendance de la biologie moderne : il faut accepter de reconsidérer les phénomènes vivants à la lumière des différents niveaux de lecture plutôt que de vouloir les réduire les uns aux autres. Nous avons en effet souligné à plusieurs reprises qu’un changement de point de vue sur un phénomène comme l’apoptose peut radicalement changer la valeur à lui accorder. Or, depuis sa formalisation au début du XIXème siècle et à l’imitation de la physique et de ses grands succès, la biologie a suivi un programme de recherche dit réductionniste. Cette méthode de recherche essaie de comprendre un phénomène en le réduisant en ses composants élémentaires afin d’en élucider le fonctionnement. La reconstruction logique se fait alors toujours des niveaux les plus fondamentaux vers les niveaux les plus complexes, on parle de causalité ascendante (bottom-up causality). Par exemple, une étude réductionniste de l’apoptose répondrait à la question « Pourquoi les cellules meurent-elles? » en invoquant les molécules et les gènes impliqués dans ce suicide, et en retraçant l’enchaînement de réactions qui aboutissent à la disparition de la cellule. La première conséquence de l’application de cette méthode a été de fragmenter la recherche biologique en fonction des niveaux d’études considérés. Il n’y a plus dans les laboratoires de simples biologistes mais des biologistes moléculaires, cellulaires, du développement, de l’évolution, des biochimistes et même des biophysiciens.

À l’inverse, la vision du vivant qui s’impose actuellement est celle de plusieurs tapisseries imbriquées les unes dans les autres (cf figure). À tous les niveaux, la tapisserie présente une image sensée et complète. En s’approchant ou en s’éloignant de celle-ci, on change de niveau et de nouvelles images, parfois très différentes, émergent. Cependant, ces niveaux ne sont pas indépendants dans la mesure où chacun est formé par la somme de composants simples au niveau inférieur. On admet donc de plus en plus que la compréhension d’un phénomène biologique passe non seulement par la mise au jour de ses mécanismes au niveau considéré mais aussi de son contrôle à tous les niveaux inférieurs et supérieurs, dépassant ainsi le simple réductionnisme. Revenons à l’exemple de l’apoptose pour clarifier ce point. L’aspect mécanique et génétique de l’apoptose fait évidemment partie de l’explication de ce phénomène mais ne nous semble pas en être une explication complète. Si l’approche réductionniste permet de répondre à la question « Comment? », elle ne répond pas à une autre question, toute aussi importante: « Pourquoi les cellules meurent-elles? Pourquoi cette cellule disparaît-elle et non sa voisine? ». Comme nous l’avons souligné, le déclenchement d’un événement apoptotique se fait par l’envoi de signaux chimiques à une cellule par ses voisines. Ici, ce qui contrôle l’apoptose se trouve donc à un niveau supérieur, le niveau tissulaire. C’est l’organisation complète du tissu (formé de plusieurs millions de cellules) qui dicte à certains de ses éléments le comportement à adopter. On a ici inversé le schéma proposé par le réductionnisme, l’apoptose ne s’expliquant plus uniquement au niveau moléculaire mais aussi au niveau tissulaire. On parle alors de causalité descendante (top-down causality).

Soulignons enfin que les exemples de l’apoptose et de l’altruisme reflètent bien les nouvelles méthodologies et stratégies de recherche à l’œuvre actuellement : ils font office de règle plus que d’exception. Deux siècles de réductionnisme ont abouti à des résultats fantastiques dont la biologie moléculaire et la génétique ne sont que les deux meilleurs exemples. Mais cette méthode semble avoir atteint ses limites. Dans une vision réductionniste, les niveaux biologiques n’étaient considérés que comme de simples outils, empiriquement utiles. Aujourd’hui et de plus en plus, ils nous apparaissent comme une réalité à expliquer. La recherche sur le cancer en est un autre exemple frappant. Là où l’on considérait il y a peu le cancer sous son aspect uniquement moléculaire, et en cherchait la cause dans les mutations de l’ADN des cellules cancéreuses, la stratégie actuelle va beaucoup plus loin et souligne le rôle essentiel de l’architecture tissulaire dans la création, la croissance et, parfois, la migration de ces tumeurs malignes. L’image, malheureusement encore incomplète, que nous construisons de cette pathologie fait désormais appel à des considérations très diverses sur la génétique, l’organogenèse, la différentiation et la migration cellulaire et même la faculté apoptotique afin de comprendre comment la synergie de tous ces processus commande la maladie.

Finalement, comme le soutenait déjà François Jacob dans les années 1960, les différents niveaux d’organisation biologique (qu’il appelle les intégrons [4]) donnent l’illusion d’avoir chacun leur logique propre non réductible à celle du niveau inférieur et, en général, bien comprise. La difficulté de la recherche moderne sera désormais de réconcilier dans une même logique à la fois réductionniste et holiste (c’est à dire en y intégrant les deux types de causalité présentés) la formidable diversité d’observations expérimentales à notre disposition. Il s’agit de décloisonner les différentes branches de la biologie qui se sont graduellement éloignées à mesure que chacune progressait à son niveau. A ce titre, il nous semble que cet effort passera par la fondation d’un nouveau paradigme qui insisterait sur l’importance de processus dialectiques constructifs intégrant différents niveaux d’organisation.

Image mosaïque illustrant la vision moderne de la biologie. Chaque niveau peut faire sens indépendamment des autres mais une compréhension complète de chaque niveau nécessite d’interroger à la fois les niveaux supérieurs et inférieurs.

OC

Notes et bilbiographie

[1] X. Bichat, Recherches physiologiques sur la vie et la mort, 1800.

[2] C. Bernard, Manuscrits, éd. Collège de France, Fonds Claude Bernard, non daté.

[3] Ce maintien est dynamique avec le remplacement permanent de certains composants de l’organisme. On parle, en terme plus modernes, d’autopoïèse. Plus simplement, on peut dire d’un monument, au même titre que d’un organisme, que si la construction est ancienne, les pierres ne sont plus d’origine. Claude Bernard appelle ce mécanisme de renouvellement permanent « l’embryologie silencieuse » afin de rappeler le lien fort qu’il entretient avec le développement (c’est à dire la formation à partir d’une unique cellule-œuf d’un organisme complet).

[4] Voir, pour plus de détails, la très bonne synthèse historique: F. Jacob, La logique du vivant, Gallimard, Paris, 1970.

[5] J.F.R Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie, Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics, British Journal of Cancer, 26, 1972.

[6] Voir par exemple pour l’histoire de cette recherche: J. E. Sulston, C. Elegans: the cell lineage and beyond, Nobel lecture, 2002.

[7] Il est également le premier organisme pluricellulaire dont le génome ait été intégralement séquencé, dès 2002.

[8] Sulston et al., The embryonic cell lineage of the nematode Caenorhabditis elegans, Developmental biology, 100, 1983.

[9] Il partage ce prix avec Sydney Brenner pour son introduction  du ver et Robert Horvitz pour son analyse des mécanismes génétiques de l’apoptose. Le comité Nobel a considéré que, ensemble, ces chercheurs méritaient le prix pour « leurs découvertes concernant la régulation génétique du développement des organes et la mort cellulaire programmée ».

[10] Wood et al., Mesenchymal cells engulf and clear apoptotic footplate cells in macrophageless PU.1 null mouse embryos, Developent, 127, 2000.

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